Durante muito tempo, a ideia de que a gordura no cérebro não teria relação com doenças neurodegenerativas foi aceita. No entanto, pesquisadores da Universidade Purdue estão desafiando essa crença.
Um estudo publicado na revista Immunity mostra que o acúmulo de gordura nas células imunológicas do cérebro, conhecidas como microglia, prejudica sua capacidade de combater doenças. Isso abre novas possibilidades para terapias baseadas em lipídios que podem ajudar a tratar doenças como Alzheimer, melhorando a função das microglías e a saúde dos neurônios.
Esse trabalho foi liderado por Gaurav Chopra, professor de Química e de Ciência da Computação na Purdue. Enquanto a maioria das pesquisas sobre medicamentos para Alzheimer foca nas principais causadoras da doença — as placas de proteína amiloide beta e os emaranhados da proteína tau — Chopra se concentra nas células que apresentam excesso de gordura em áreas do cérebro afetadas pela doença.
Em estudos anteriores, publicados na revista Nature, Chopra e sua equipe mostraram que, na presença da doença, astrócitos, outro tipo de célula que ajuda os neurônios, liberam um ácido graxo tóxico para as células do cérebro. Outro trabalho, em colaboração com a Universidade da Pensilvânia e publicado no ano passado, ligou o problema mitocondrial nos neurônios à presença de gordura nas células gliais durante o envelhecimento. Isso é um fator de risco relevante para a neurodegeneração.
Chopra acredita que a abordagem tradicional de atacar placas ou emaranhados não resolverá o problema. “Precisamos restaurar a função das células imunológicas do cérebro,” afirma. Ele destaca que reduzir o acúmulo de gordura no cérebro doente é crucial. Quando essa gordura se acumula, a resposta imunológica do cérebro fica comprometida e em desequilíbrio. Focando nessas vias, podemos melhorar a capacidade das microglías de combater doenças e manter a saúde do cérebro, que é sua função natural.
O trabalho de Chopra foi realizado em parceria com pesquisadores da Cleveland Clinic, liderados por Dimitrios Davalos, professor assistente de Medicina Molecular. Além disso, Chopra é diretor do Merck-Purdue Center e membro de diversos institutos na Purdue que focam em neurociência integrada, descobertas de medicamentos, inflamações e outras áreas da saúde.
Esse estudo faz parte da iniciativa One Health, promovida pela presidência da Purdue, que integra pesquisas sobre saúde humana, animal e de plantas. O foco está na química avançada, onde os professores da Purdue investigam sistemas químicos complexos e desenvolvem novas técnicas e aplicações.
Mais de 100 anos atrás, Alois Alzheimer descobriu anomalias no cérebro de uma mulher com a doença que leva seu nome. Ele identificou placas, emaranhados e células cheias de gotas de compostos gordurosos, os lipídios. Até pouco tempo, esses lipídios eram vistos como subprodutos da doença.
As descobertas de Chopra e sua equipe, que mostram a ligação entre neurodegeneração e a gordura nas microglías e astrócitos, sugerem que a situação é diferente. Chopra descreve essas acumulações de gordura como “placas lipídicas” porque não têm a forma esférica das gotas comuns.
Ele explica: “Não são as gotas lipídicas que causam doenças, mas seu acúmulo é prejudicial. Acreditamos que a composição das moléculas de lipídios acumuladas nas células do cérebro é um dos principais fatores que causam neuroinflamação, levando a diversas patologias, como Alzheimer e outras condições relacionadas.” Essa composição específica pode estar ligada a doenças distintas do cérebro.
No artigo publicado, o foco é nas microglías, que são as verdadeiras células imunológicas do cérebro. Elas têm a função de limpar resíduos, como as proteínas mal dobradas que mencionamos. A equipe examinou essas células na presença de amiloide beta e se fez uma pergunta: o que acontece com as microglías quando entram em contato com essa proteína?
Análises de tecidos cerebrais de pacientes com Alzheimer mostraram placas de amiloide beta envoltas por microglías. As microglías situadas a menos de 10 micrômetros dessas placas continham o dobro de gotas lipídicas em comparação com as que estavam mais distantes. E essas microglías cheias de lipídios removeram 40% menos amiloide beta do que aquelas de cérebros saudáveis.
Pesquisando a razão para as microglías estarem comprometidas em cérebros com Alzheimer, a equipe usou técnicas especializadas e descobriu que as microglías em contato com as placas e a inflamação relacionada à doença produzem um excesso de ácidos graxos livres. Normalmente, essas células usam esses ácidos como fonte de energia, mas, nesse caso, o excesso se transforma em triacilglicerol, uma forma armazenada de gordura, em quantidades tão grandes que elas ficam sobrecarregadas e paralisadas.
A formação dessas gotas lipídicas varia com a idade e a progressão da doença, tornando-se mais pronunciada conforme o Alzheimer avança. A equipe seguiu um caminho complexo que as microglías usam para converter ácidos graxos livres em triacilglicerol e focou na última etapa desse processo. Eles encontraram níveis anormais de uma enzima chamada DGAT2, que é responsável por essa conversão e que acumula porque não se degrada rapidamente, ao invés de ser muito produzida. Esse acúmulo leva as microglías a armazenar mais gordura do que utilizar para energia ou reparo.
“Mostramos que a amiloide beta é diretamente responsável pela gordura que se forma dentro das microglías,” afirma Chopra. “Por causa desses depósitos, as células se tornam disfuncionais. Elas param de limpar as placas de amiloide beta e não conseguem fazer o trabalho delas.”
Ainda não se sabe o que faz a enzima DGAT2 persistir nas microglías. Mas, em busca de soluções, a equipe testou duas moléculas: uma que inibe a função da DGAT2 e outra que promove sua degradação. A degradação dessa enzima teve um efeito positivo, reduzindo a gordura nos cérebros, melhorando a função das microglías e sua capacidade de eliminar as placas de amiloide beta, além de melhorar a saúde neuronal em modelos animais de Alzheimer.
“Os resultados mostram que, ao atingir a enzima que cria gordura e removê-la ou degradá-la, restauramos a capacidade das microglías de combater doenças e manter o equilíbrio no cérebro — que é o que elas realmente devem fazer,” diz Chopra.
Esse achado revela como uma proteína tóxica influencia diretamente a formação e o metabolismo de lipídios nas células microgliais do cérebro de pacientes com Alzheimer. Os co-autores do estudo, Priya Prakash e Palak Manchanda, destacam a importância de entender como os lipídios e suas vias metabólicas nas células imunológicas do cérebro podem ser alvo para restaurar a função dessas células e combater a doença.
Chopra e sua equipe, incluindo Prakash, Manchanda e outros, realizaram esse estudo com apoio do Departamento de Defesa dos EUA e dos Institutos Nacionais de Saúde.
