O Papel do Lítio na Saúde Cerebral e no Alzheimer
Um estudo recente mostrou, pela primeira vez, que o lítio é fundamental para o funcionamento normal do cérebro. A pesquisa também indica que esse elemento pode ajudar a combater o envelhecimento cerebral e a doença de Alzheimer.
Pesquisadores descobriram que a diminuição do lítio no cérebro acontece quando ele se liga a placas amiloides tóxicas, o que sugere uma nova forma de entender o início do Alzheimer. Uma nova classe de compostos à base de lítio, que evita essa ligação, demonstrou ser capaz de reverter o Alzheimer e o envelhecimento cerebral em camundongos, sem efeitos tóxicos.
Essas descobertas levantam importantes questões. Por exemplo, o que causa o avanço da doença de Alzheimer, que tem como consequência a perda de memória? Outra dúvida é por que algumas pessoas com alterações semelhantes às do Alzheimer não desenvolvem demência. Pesquisadores estão tentando responder a essas perguntas há anos.
Um grupo de cientistas da Harvard Medical School pode ter encontrado uma resposta: a deficiência de lítio no cérebro. Esse trabalho, publicado em 6 de agosto, mostra pela primeira vez que o lítio está presente naturalmente no cérebro. Ele é essencial para proteger o órgão da neurodegeneração e para manter a função correta dos principais tipos de células cerebrais.
As descobertas foram feitas após dez anos de pesquisa e uma série de experimentos em camundongos, além de análises de tecidos e amostras de sangue de humanos em diferentes estágios de saúde cognitiva. Os cientistas notaram que a perda de lítio no cérebro humano é uma das primeiras mudanças que levam ao Alzheimer.
Os testes em camundongos mostraram que a diminuição do lítio acelerou o surgimento de problemas no cérebro e a perda de memória. Os pesquisadores descobriram que a queda nos níveis de lítio acontece porque ele se liga às placas amiloides e tem a absorção comprometida no cérebro.
Em uma etapa final de seus experimentos, os cientistas testaram um novo composto de lítio que não se liga às placas amiloides e conseguiram restaurar a memória em camundongos. Os resultados consolidam observações que se arrastam por décadas, apresentando uma nova teoria sobre a doença e propondo novas formas de diagnóstico precoce, além de estratégias de prevenção e tratamento.
A doença de Alzheimer afeta cerca de 400 milhões de pessoas no mundo. Ela está associada a diversas anormalidades no cérebro, como aglomerados da proteína amiloide beta, emaranhados neurofibrilares da proteína tau e perda de uma proteína protetora chamada REST. No entanto, esses aspectos não explicam totalmente a complexidade da doença. Por exemplo, algumas pessoas com essas anormalidades não mostram sinais de declínio cognitivo.
Além disso, tratamentos desenvolvidos recentemente focados na amiloide beta não costumam reverter a perda de memória e apenas reduzem de forma modesta a taxa de declínio. É evidente que fatores genéticos e ambientais influenciam o risco de desenvolver Alzheimer, mas os cientistas ainda não conseguem explicar por que algumas pessoas, mesmo com os mesmos fatores de risco, não desenvolvem a doença.
Os autores do estudo afirmam que o lítio pode ser a resposta que estava faltando. O professor Bruce Yankner, um dos responsáveis pela pesquisa, observou que a ideia de que a deficiência de lítio pode causar Alzheimer é nova e sugere uma abordagem terapêutica diferente. Ele acredita que um dia será possível usar o lítio para tratar a doença como um todo, e não apenas focar em um aspecto específico, como a amiloide beta ou a tau.
Um dos principais achados foi que, à medida que a amiloide beta começa a se acumular nos estágios iniciais da demência, ele se liga ao lítio, reduzindo sua funcionalidade no cérebro. Essa redução afeta todos os tipos principais de células cerebrais e, nos camundongos, resulta em mudanças que se assemelham ao Alzheimer, incluindo perda de memória.
Eles identificaram uma classe de compostos de lítio que consegue evitar a captura pela amiloide beta. O tratamento com um dos compostos mais eficazes, conhecido como lítio orotato, reverteu a patologia do Alzheimer, preveniu danos nas células cerebrais e restaurou a memória.
Embora os resultados precisem ser confirmados em humanos por meio de ensaios clínicos, eles sugerem que medir os níveis de lítio pode ajudar a identificar precocemente a doença de Alzheimer. Além disso, as descobertas apontam para a importância de testar compostos de lítio que evitem a ligação às placas amiloides para tratamento ou prevenção.
Atualmente, outros compostos de lítio são usados para tratar distúrbios bipolares e transtornos depressivos, mas em doses muito altas, que podem ser tóxicas, especialmente para pessoas mais velhas. A equipe de Yankner descobriu que o lítio orotato é eficaz em uma dose mil vezes menor, o que é o suficiente para imitar os níveis naturais do lítio no cérebro. Camundongos que foram tratados por quase toda a vida adulta não mostraram sinais de toxicidade.
Yankner ressalta a cautela ao extrapolar dados de modelos animais, lembrando que os resultados precisam ser testados em ensaios clínicos controlados com humanos. Até agora, os resultados são animadores.
Deficiência de Lítio como Sinal Precoce do Alzheimer
Yankner ficou interessado no lítio enquanto o usava para estudar a proteína neuroprotetora REST. Descobrir se o lítio está presente no cérebro humano e como seus níveis mudam com a neurodegeneração exigiu acesso a tecidos cerebrais, que geralmente não podem ser coletados de pessoas ainda vivas.
Para isso, o laboratório se uniu ao Rush Memory and Aging Project, de Chicago, que possui um banco de tecidos cerebrais doados por milhares de participantes do estudo, abrangendo todas as faixas de saúde cognitiva e doenças. Isso foi crucial, pois estudar o cérebro nos estágios finais do Alzheimer é como observar um campo de batalha após uma guerra: há muitos danos, e é difícil entender como tudo começou.
Na pesquisa, que foi liderada por Liviu Aron, os pesquisadores usaram uma técnica avançada de espectrometria de massa para medir níveis traços de cerca de 30 metais diferentes no cérebro e no sangue de pessoas cognitivamente saudáveis, aquelas em estágios iniciais de demência e pessoas com Alzheimer avançado.
O lítio se destacou por ter níveis muito diferentes entre os grupos analisados. Os níveis estavam altos em doadores com saúde cognitiva, mas diminuídos em pessoas com comprometimento leve ou Alzheimer. Os cientistas replicaram essas descobertas em amostras de vários bancos de cérebros ao redor do país.
Essas observações estão alinhadas com estudos anteriores que mostram que níveis mais altos de lítio no ambiente, como na água potável, estão associados a taxas mais baixas de demência. O novo estudo foi além, observando diretamente a presença do lítio nos cérebros de pessoas que não receberam o composto como tratamento, estabelecendo uma faixa de níveis normais.
Yankner compara o lítio a outros nutrientes que obtemos do ambiente, como o ferro e a vitamina C. Ele é o primeiro a mostrar que o lítio existe em níveis naturais que são biologicamente significativos, sem que seja administrado como medicamento.
Em seguida, os pesquisadores mostraram em camundongos que a falta de lítio não está apenas ligada ao Alzheimer, mas também ajuda a desencadear a doença. Eles alimentaram camundongos saudáveis com uma dieta restrita em lítio e os níveis no cérebro desses animais caíram para níveis próximos aos de pacientes com Alzheimer. Isso parecia acelerar o envelhecimento, causando inflamação no cérebro, perda de conexões entre os neurônios e queda cognitiva.
Nos modelos de camundongos com Alzheimer, a deficiência de lítio acelerou dramaticamente a formação de placas de amiloide beta e estruturas semelhantes a emaranhados neurofibrilares. A falta de lítio também ativou células inflamatórias no cérebro chamadas microglia, prejudicando sua capacidade de degradar a amiloide e levando à perda de sinapses, axônios e da mielina protetora dos neurônios.
Além disso, a diminuição do lítio acelerou o declínio cognitivo e a perda de memória, características principais do Alzheimer. Os experimentos em camundongos mostraram que os níveis de lítio também afetaram a atividade genética relacionada ao risco de Alzheimer, incluindo o gene mais conhecido, APOE.
Repor o lítio, fornecendo lítio orotato na água dos camundongos, reverteu os danos relacionados à doença e restaurou a função da memória, mesmo em camundongos mais velhos com doença avançada. Manter níveis estáveis de lítio na vida inicial também impediu o surgimento do Alzheimer, confirmando que o lítio é um fator essencial no processo da doença.
A pesquisa demonstrou que o lítio tem um efeito amplo nas várias manifestações do Alzheimer, algo que o pesquisador nunca havia visto em todos os anos de estudo da doença.
Uma Possível Nova Abordagem no Tratamento do Alzheimer
Alguns ensaios clínicos limitados com lítio para a doença de Alzheimer mostraram alguma eficácia, mas os compostos utilizados, como o carbonato de lítio, podem ser tóxicos em altas doses. As novas descobertas explicam o motivo: a amiloide beta estava sequestrando esses compostos de lítio antes que pudessem agir.
A equipe de Yankner encontrou o lítio orotato desenvolvendo uma plataforma de triagem que procura em uma biblioteca de compostos aqueles que poderiam evitar a ligação à amiloide beta. Outros pesquisadores podem agora utilizar essa plataforma para buscar novos compostos de lítio que também possam ser eficazes.
Uma das descobertas mais impactantes foi a eficácia dos compostos em doses extremamente baixas. Se esses resultados forem confirmados em estudos futuros, a triagem do lítio por meio de testes de sangue rotineiros pode, um dia, ajudar a identificar pessoas em risco de Alzheimer, que poderiam se beneficiar de tratamento para prevenir ou atrasar o início da doença.
Estudar os níveis de lítio em pessoas que resistem ao Alzheimer à medida que envelhecem pode ajudar os cientistas a estabelecer um nível alvo que poderia ser mantido em pacientes para prevenir o início da doença. Como o lítio ainda não demonstrou ser seguro ou eficaz para proteger contra neurodegeneração em humanos, os pesquisadores enfatizam que as pessoas não devem tomar compostos de lítio por conta própria.
No entanto, expressam otimismo cauteloso de que o lítio orotato ou um composto semelhante poderá avançar em ensaios clínicos em breve e, afinal, mudar a história do tratamento do Alzheimer. A esperança é que o lítio consiga atuar de maneira mais fundamental do que as terapias focadas na amiloide ou na tau, não apenas diminuindo, mas revertendo o declínio cognitivo e melhorando a vida dos pacientes.
