Há mais de 30 anos, cientistas estão em uma corrida para parar a doença de Alzheimer, tentando remover as placas de beta-amiloide, que são aglomerados pegajosos de proteína tóxica que se acumulam no cérebro. Agora, um novo estudo da Northwestern Medicine sugere uma alternativa promissora: melhorar as células imunológicas do cérebro para eliminar essas placas de forma mais eficaz.
Esses novos resultados podem mudar o futuro dos tratamentos para Alzheimer, mudando o foco de simplesmente remover placas para aproveitar as defesas naturais do cérebro.
Tentativas anteriores de criar uma vacina contra o Alzheimer falharam porque a resposta do sistema imunológico causou inchaço perigoso no cérebro. Mesmo os tratamentos com anticorpos aprovados hoje ainda trazem controvérsias, pois oferecem benefícios modestos, além de possíveis efeitos colaterais e preços altos.
David Gate, professor assistente de neurologia na Northwestern University, comenta que todos concordam que, apesar desses medicamentos estarem se tornando mais eficazes, eles ainda não curam os pacientes de Alzheimer. “Eles estimulam as células imunológicas do cérebro a remover o beta-amiloide, mas acreditamos que os dados do nosso estudo podem ajudar a tornar esses medicamentos ainda mais eficazes”.
O estudo será publicado no dia 6 de março na revista Nature Medicine.
Esse estudo é o primeiro a usar uma técnica avançada chamada transcriptômica espacial em cérebros de pacientes com Alzheimer que participaram de ensaios clínicos. Essa técnica permite que os cientistas identifiquem onde exatamente a atividade gênica ocorre em uma amostra de tecido.
Analisando o tecido cerebral doado por pessoas falecidas que tinham Alzheimer, e que receberam vacina contra beta-amiloide, e comparando com aqueles que não se vacinaram, os cientistas perceberam que, quando os tratamentos funcionam, as células imunológicas do cérebro, chamadas microglia, não apenas limpam as placas, mas também ajudam a restaurar um ambiente cerebral mais saudável.
No entanto, nem todas as microglia são iguais. Algumas são bem eficientes na remoção de placas, enquanto outras enfrentam dificuldades. Além disso, as microglia em cérebros tratados assumem estados diferentes dependendo da região do cérebro e do tipo de imunização recebido. Também, certos genes, como TREM2 e APOE, ficam mais ativos nas microglia em resposta ao tratamento, ajudando essas células a eliminar as placas de beta-amiloide.
“Uma pergunta antiga na área de terapias para Alzheimer é se, ao estimular essas células imunológicas a remover o amiloide, elas vão ficar sempre nesse modo de remoção?”, questiona Gate. “A resposta que encontramos é não. Elas podem remover o amiloide e depois voltar a ser úteis, ajudando o cérebro a se curar”.
Parando os ‘dominós’ do Alzheimer
A hipótese do “domino” do amiloide, que é a teoria principal sobre o desenvolvimento da doença de Alzheimer, pode ser comparada a uma fila de dominós. Se as placas de amiloide puderem ser removidas do cérebro antes que causem a formação da patologia tau – que é um dos principais responsáveis pelo declínio cognitivo em pacientes de Alzheimer – a cascata é interrompida antes de começar. Isso evita mais danos.
Gate diz que “a ideia é que, em pessoas que já têm a doença de Alzheimer, talvez você consiga remover o amiloide, mas se a propagação da tau já começou, será uma batalha difícil”. No entanto, se o tratamento for feito cedo, antes que a patologia tau se desenvolva, pode-se impedir que essa cascata aconteça. O estudo é o primeiro a identificar os mecanismos nas microglia que ajudam a limitar a propagação do amiloide em regiões do cérebro após tratamento com medicamentos que visam esse problema.
“Se conseguirmos definir os mecanismos relacionados à limpeza da patologia, e descobrir a composição genética das células imunológicas que estão associadas a pessoas que respondem bem ao tratamento, talvez um dia possamos pular todo o processo dos medicamentos e direcionar apenas essas células específicas”, explica Gate.
Atualmente, não existe uma forma de direcionar essas células imunológicas, mas os métodos para atingir células no cérebro melhoram a cada ano.
Como o estudo foi conduzido
O estudo contou com seis cérebros controle que não apresentavam doenças neurológicas; seis cérebros de pacientes com Alzheimer que não foram tratados com nenhum medicamento de imunização; e 13 cérebros que foram vacinados com beta-amiloide. Desses 13, sete apresentaram altos níveis de remoção das placas amiloides no cérebro, enquanto os outros seis tiveram pouca remoção.
Os cientistas compararam as células imunológicas nos cérebros dos dois grupos. “Nosso estudo é muito inovador porque tivemos a rara oportunidade de analisar um dos maiores grupos de cérebros de pacientes com Alzheimer que foram tratados com medicamentos que visam o amiloide, semelhantes aos atualmente aprovados pela FDA”, comenta a autora principal, Lynn van Olst.
“Isso nos permitiu investigar os mecanismos do cérebro que determinam por que algumas pessoas respondem bem a esses tratamentos e conseguem limpar o beta-amiloide tóxico, enquanto outras não. Descobrimos que as células imunológicas do cérebro desempenham um papel crucial nesse processo e identificamos os fatores genéticos moleculares que fazem essas diferenças ocorrerem.”
O estudo foi financiado por uma variedade de instituições, incluindo o Instituto Nacional de Saúde e a Fundação BrightFocus, entre outros. Essa ajuda financeira é fundamental para continuar a pesquisa e buscar soluções para essa doença que afeta muitas pessoas no mundo todo.
