Pesquisadores da Rutgers Health e de outras instituições descobriram o motivo pelo qual um medicamento potente contra a leucemia falha na maioria dos pacientes e sugeriram uma possível forma de enfrentar essa resistência.
A equipe encontrou uma proteína que permite às células cancerosas moldar suas mitocôndrias, responsáveis pela produção de energia, de maneira que as protejam do venetoclax, um tratamento padrão para leucemia mieloide aguda. Infelizmente, esse medicamento perde a eficácia depois de um tempo.
Ao bloquear essa proteína com compostos experimentais em camundongos com leucemia mieloide aguda humana, foi possível restaurar a eficácia do medicamento e prolongar a sobrevivência dos animais. As descobertas mostram um mecanismo inesperado de resistência ao tratamento e podem abrir novas possibilidades para um dos cânceres hematológicos mais graves em adultos.
Segundo Christina Glytsou, autora principal do estudo e professora assistente na Rutgers, as mitocôndrias alteram sua forma para evitar a apoptose, que é a morte celular programada desencadeada pelos medicamentos.
Embora o venetoclax induza remissão em muitos pacientes com leucemia mieloide aguda, a resistência acaba surgindo na maioria das situações. O índice de sobrevida em cinco anos permanece em 30%, e a doença é responsável pela morte de cerca de 11 mil pessoas por ano nos Estados Unidos.
Utilizando microscopia eletrônica e rastreios genéticos, a equipe de Glytsou identificou que células de leucemia resistentes ao tratamento produzem níveis elevados de uma proteína chamada OPA1. Essa proteína controla a estrutura interna das mitocôndrias. As células com altos níveis de OPA1 desenvolvem cristae, que são dobras nas membranas mitocondriais, mais numerosas e apertadas.
Essas cristae aprisionam o citocromo c, uma molécula que normalmente ativa a morte celular quando liberada. A equipe confirmou a descoberta analisando células de pacientes com leucemia. Aqueles que tiveram recaída após tratamento apresentaram cristae mais estreitas em comparação com pacientes recém-diagnosticados, com as mudanças mais acentuadas nos que haviam sido tratados com venetoclax.
Para investigar se o bloqueio dessa alteração estrutural restauraria a eficácia do medicamento, a equipe testou dois inibidores experimentais de OPA1. Em camundongos transplantados com células de leucemia humana, a combinação dos inibidores de OPA1 com venetoclax aumentou em mais de duas vezes a sobrevida dos animais em relação ao uso do venetoclax isolado.
Essa combinação teve sucesso em diferentes subtipos de leucemia, incluindo células com mutações no gene p53, que estão fortemente ligadas à resistência ao tratamento e resultados ruins. Além disso, os inibidores de OPA1 parecem atuar por outros mecanismos, além de restaurar as vias de morte celular.
Os experimentos mostraram que células sem OPA1 tornaram-se altamente dependentes de um nutriente chamado glutamina, tornando-se vulneráveis a um tipo de morte celular denominado ferroptose, que é provocada por danos causados por ferro e lipídios.
Em testes realizados em camundongos, os compostos não prejudicaram a produção normal de células sanguíneas, o que é um aspecto crucial para qualquer tratamento potencial contra leucemia em humanos. Essa pesquisa está em estágios iniciais, e os inibidores de OPA1 foram desenvolvidos por colaboradores da Universidade de Pádua, na Itália. Esses compostos ainda precisam de mais refinamentos antes de começarem os testes em humanos.
Glytsou destacou que ainda há um longo caminho pela frente, mencionando que uma terceira geração de compostos pode ser necessária para melhorar a solubilidade dos medicamentos e outras características. No entanto, esse trabalho indica um caminho promissor para o tratamento da leucemia resistente e outros tipos de câncer.
A proteína OPA1 é superexpressa em vários tipos de câncer e está associada a um prognóstico ruim, além de resistência ao tratamento em câncer de mama, câncer de pulmão e outras doenças malignas. A pesquisa pode ter implicações significativas não apenas para a leucemia, mas também para o tratamento de outros cânceres, à medida que a ciência avança em busca de soluções eficazes.
Com essa nova abordagem, espera-se que novos tratamentos sejam desenvolvidos, aumentando as chances de sucesso no combate a esses tipos de câncer difíceis. O foco em inibidores de OPA1 pode ser uma chave importante na luta contra a resistência ao tratamento, levando a novas esperanças para os pacientes.
Assim, a descoberta traz à tona a importância de estudar a biologia das células cancerígenas para entender como elas se defendem e encontrar maneiras de superá-las. É uma área promissora; a pesquisa continua, e a colaboração entre diferentes instituições pode acelerar os avanços necessários.
Os próximos passos na pesquisa serão cruciais para determinar a viabilidade desses novos tratamentos e sua aplicação em pacientes humanos. A comunidade científica segue de olho nos desenvolvimentos, ansiosa por novas respostas para velhos problemas. É um momento empolgante e desafiador na luta contra a leucemia e outras doenças graves que afetam milhões de pessoas ao redor do mundo.
