Um novo remédio experimental criado na Universidade Northwestern mostrou resultados promissores como uma intervenção precoce para a doença de Alzheimer.
Numa pesquisa recente, cientistas da Northwestern descobriram uma subespécie de oligômeros de beta-amiloide, que são aglomerados tóxicos de proteínas. Essa subespécie parece estar relacionada às primeiras mudanças no cérebro, como disfunção neuronal e inflamação.
O remédio experimental, chamado NU-9, conseguiu diminuir essa subespécie tóxica e reduzir o dano que provoca em modelos animais da doença. Os pesquisadores acreditam que, atacando essas mudanças logo no início, o NU-9 pode evitar ou adiar eventos tóxicos que destroem os neurônios.
Esses resultados sugerem uma nova forma de tratar a doença em suas fases iniciais, antes que a perda de memória e outros sintomas debilitantes comecem.
Os detalhes do estudo serão publicados no dia 18 de dezembro na revista Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.
“A doença de Alzheimer começa décadas antes dos sintomas aparecermos. Eventos iniciais, como a acumulação de oligômeros de beta-amiloide, acontecem dentro dos neurônios e células da glia, muito antes da perda de memória ser percebida,” disse Daniel Kranz, autor principal do estudo. “Quando os sintomas aparecem, a patologia subjacente já está avançada. Essa é uma das razões pelas quais muitos testes clínicos falharam. Eles começam muito tarde. Nosso estudo administrou o NU-9 antes do surgimento dos sintomas.”
Kranz, recentemente doutorado pelo programa de Ciências Biológicas Interdisciplinares da Northwestern, foi orientado por William Klein. Klein é um especialista em Alzheimer e professor de neurobiologia na Northwestern. Ele também é cofundador da Acumen Pharmaceuticals, que desenvolveu um anticorpo monoclonal terapêutico que agora está em testes clínicos para atingir a subespécie de oligômeros de beta-amiloide citada no estudo. Richard Silverman, coautor do estudo, é o inventor do NU-9.
A promessa do NU-9
Desenvolvido há cerca de 15 anos, o NU-9 surgiu no esforço de Silverman para descobrir um composto que pudesse evitar a acumulação de proteínas tóxicas em doenças neurodegenerativas. Em 2021, o NU-9 já mostrava resultados em modelos animais de esclerose lateral amiotrófica (ELA), eliminando proteínas tóxicas e restaurando a saúde dos neurônios motores superiores. Em 2024, o remédio recebeu autorização da FDA para testes em humanos para ELA.
No início deste ano, Silverman, Klein e Kranz mostraram que o NU-9 também pode tratar a doença de Alzheimer. Em estudos anteriores, o NU-9 conseguiu eliminar oligômeros de beta-amiloide em células cerebrais cultivadas em laboratório, especialmente na região do hipocampo, vital para a aprendizagem e memória.
“Tanto na ELA quanto na doença de Alzheimer, as células sofrem com a acumulação de proteínas tóxicas,” explicou Klein. “Elas têm um mecanismo para se livrar dessas proteínas, mas isso é danificado em doenças degenerativas. O NU-9 ajuda a recuperar esse caminho que salva as células.”
Intervenção Precoce
Para investigar mais sobre o potencial do remédio no tratamento da doença de Alzheimer, a equipe avaliou sua eficácia em parar os danos iniciais. No novo estudo, o NU-9 foi administrado a um modelo de camundongo pré-sintomático da doença. Os camundongos receberam uma dose diária do remédio por 60 dias.
Os resultados foram impressionantes. O NU-9 reduziu significativamente a astrogliosis reativa, uma reação inflamatória que geralmente começa muito antes dos sintomas aparecerem. A quantidade de oligômeros de beta-amiloide ligados a astrócitos, células do cérebro que protegem os neurônios e controlam a inflamação, também diminuiu bastante. Além disso, uma forma anormal da proteína TDP-43, associada a problemas cognitivos, foi reduzida consideravelmente.
“Esses resultados são impressionantes,” afirmou Klein. “O NU-9 teve um efeito excepcional na astrogliosis reativa, que é central na neuroinflamação e está ligada ao estágio inicial da doença.”
As melhorias foram observadas em várias partes do cérebro, indicando que o NU-9 tem um efeito anti-inflamatório generalizado.
Um culpado oculto
Dois meses depois de estudar os efeitos do NU-9, a equipe de pesquisa encontrou um culpado inesperado. Durante muito tempo, os cientistas acreditaram que os oligômeros de beta-amiloide são mais tóxicos do que as fibrilas de beta-amiloide, que formam placas e aparecem mais tarde na doença de Alzheimer. Mas nem todos os oligômeros são iguais, e os cientistas da Northwestern descobriram um subtipo que é especialmente problemático.
“Identificamos um subtipo distinto de oligômero de beta-amiloide que aparece dentro dos neurônios e nos astrócitos reativos muito cedo na doença,” contou Kranz. “Ele pode atuar como um instigador da patologia inicial do Alzheimer.”
Esse subtipo, chamado ACU193+, é detectado pelo anticorpo ACU193 e aparece rapidamente nos neurônios estressados. Depois, eles também se tornam visíveis na superfície de astrócitos. Isso pode desencadear uma cascata de inflamação no cérebro antes que a perda de memória comece.
Uma potencial profilaxia
O NU-9 conseguiu reduzir dramaticamente esse subtipo, sugerindo que o remédio pode ser valioso nas fases iniciais da doença de Alzheimer, quando a intervenção é mais eficaz. Ao diminuir essa subespécie, acredita-se que o NU-9 pode impedir a ativação dos astrócitos.
Embora os astrócitos sejam os primeiros respondentes no cérebro, eles podem se tornar destrutivos quando estão em estado reativo. Essa reação danifica as sinapses, libera substâncias inflamatórias e acelera a neurodegeneração. Parar esse processo pode ser uma das melhores maneiras de retardar a progressão da doença de Alzheimer.
Kranz e Silverman compararam essa estratégia com os métodos de intervenção precoce usados para prevenir câncer e doenças cardíacas.
“Muitas pessoas já controlam seus níveis de colesterol,” disse Silverman. “Ter um colesterol alto não significa que você terá um ataque cardíaco em breve. Mas é hora de tomar remédios para baixar o colesterol e evitar que o ataque aconteça futuramente. O NU-9 poderia ter um papel semelhante. Se uma pessoa tiver um biomarcador sinalizando Alzheimer, poderia começar a tomar o NU-9 antes que os sintomas apareçam.”
“Atualmente, estão sendo desenvolvidos alguns exames de sangue para diagnosticar a doença de Alzheimer,” acrescentou Klein. “A promessa de melhores diagnósticos iniciais combinada com um remédio que pode parar a doença é o nosso objetivo.”
Por enquanto, a equipe está testando o NU-9 em modelos adicionais da doença de Alzheimer, incluindo um modelo animal de doença de início tardio, que se assemelha mais ao envelhecimento humano. Os pesquisadores também planejam acompanhar os animais por um período maior para verificar se os sintomas surgem nos animais tratados e como a intervenção precoce com NU-9 afeta a memória e a saúde dos neurônios ao longo do tempo.
Este estudo, “Identificação de uma subespécie de oligômero de beta-amiloide associada à glia e o resgate da astrogliosis reativa pelo inibidor NU-9,” recebeu apoio do Instituto Nacional de Saúde.
