Um novo medicamento experimental parece ser promissor para reduzir o risco de demência relacionada ao Alzheimer em pessoas que estão propensas a desenvolver a doença antes dos 50 anos. Um estudo realizado pelo Knight Family Dominantly Inherited Alzheimer Network-Trials Unit (DIAN-TU), da Universidade de Washington, em St. Louis, mostrou que tratar os sintomas antes de aparecerem pode ajudar a retardar a demência causada pela doença.
O estudo foi publicado em março de 2023 na revista The Lancet Neurology.
A pesquisa contou com 73 pessoas que têm mutações genéticas raras, que levam à produção em excesso da proteína beta-amiloide no cérebro. Isso praticamente garante que elas desenvolverão Alzheimer na meia-idade. Um grupo com 22 participantes, que não tinham problemas cognitivos no início e que foram tratados por, em média, oito anos, viu o risco de desenvolver sintomas cair de quase 100% para cerca de 50%.
“Todos nesse estudo estavam destinados a desenvolver Alzheimer, mas alguns ainda não apresentaram sintomas,” disse Randall J. Bateman, um dos responsáveis pelo estudo. “Não sabemos quanto tempo eles continuarão sem sintomas. Para oferecer a melhor chance de viver bem, seguimos o tratamento com um outro medicamento visando que eles nunca apresentem sintomas. Sabemos que é possível atrasar o início dos sintomas e proporcionar mais anos de vida saudável.”
Os resultados reforçam a hipótese do acúmulo de beta-amiloide como um fator chave no Alzheimer, que sugere que eliminar as placas de amiloide do cérebro pode evitar o surgimento de sintomas. Para esta pesquisa, Bateman e a equipe avaliaram o efeito do medicamento experimental anti-amiloide, buscando entender se poderia prevenir a demência.
A população do estudo era composta por pessoas que entraram inicialmente no trial DIAN-TU-001, o primeiro teste de prevenção do Alzheimer no mundo, e que continuaram para uma fase de extensão onde receberam o medicamento anti-amiloide há alguns anos. O estudo, liderado por Bateman e financiado em parte pela Associação Alzheimer e o NIH, começou em 2012.
Quando o primeiro trial foi concluído em 2020, Bateman e sua equipe relataram que o medicamento gantenerumab, da Roche e Genentech, reduziu os níveis de beta-amiloide no cérebro e melhorou algumas medições relacionadas. Porém, não foi possível observar melhorias significativas em funções cognitivas, pois o grupo sem sintomas não apresentou declínio, independentemente do tratamento recebido.
Diante desses resultados mistos, os pesquisadores decidiram expandir o estudo para entender melhor os impactos do gantenerumab, observando se doses mais altas ou um tratamento mais prolongado poderiam oferecer benefícios. Todos os participantes com a mutação de alto risco foram convocados para a fase de extensão, sem considerar se receberam o gantenerumab ou outro tratamento anteriormente.
O plano inicial da fase de extensão era durar três anos, mas foi interrompido em 2023, após a decisão da Roche/Genentech de descontinuar o gantenerumab por conta de resultados insatisfatórios em outro estudo. Na fase de extensão, os participantes recebem o medicamento experimental por um tempo médio de 2,6 anos até sua interrupção.
A análise mostrou que eliminar as placas de beta-amiloide do cérebro anos antes do esperado pode atrasar o início dos sintomas e o progresso da demência, embora isso tenha sido estatisticamente significativo apenas para o grupo que não tinha sintomas e que foi tratado por mais tempo. Para aqueles que foram tratados com gantenerumab apenas na fase de extensão, ainda não foram observados efeitos cognitivos até o momento.
No grupo que recebeu tratamento por mais tempo, a redução de sintomas foi significativa: o risco caiu pela metade. Isso significa que o tratamento por muitos anos antes do início dos sintomas pode ser essencial. O efeito de 50% observado no grupo mais tratado foi baseado não apenas em quantas pessoas desenvolveram sintomas, mas também em quando esses sintomas apareceram, levando em conta a idade esperada de início da doença.
Os medicamentos anti-amiloide, como o gantenerumab, têm sido associados a um efeito colateral conhecido como ARIA, que envolve pequenas anomalias visíveis em exames de imagem do cérebro. Embora a maioria das pessoas não sinta sintomas, uma minoria apresenta problemas mais graves. Neste estudo, a taxa de ARIA foi superior ao do trial anterior, o que a equipe acredita ser resultado da dose mais alta.
Durante esse período, algumas pessoas apresentaram ARIA grave e precisaram interromper o tratamento, mas depois se recuperaram. Não houve eventos fatais. O perfil de segurança do gantenerumab foi considerado similar ao dos testes anteriores e de outros estudos com o medicamento.
Para entender melhor como a remoção do amiloide pode atrasar a demência, o Knight Family DIAN-TU lançou o Trial de Remoção de Amiloide. Devido à descontinuação do gantenerumab, a maioria dos participantes começou a receber o lecanemab, outro medicamento anti-amiloide que foi aprovado recentemente pela FDA para pessoas que já apresentam sintomas de Alzheimer.
Os dados dessa nova fase do estudo ainda não foram analisados. Os pesquisadores também solicitaram um financiamento ao NIH, que, se aprovado, ajudará a concluir o trial. O processo ainda está em revisão.
Apesar de o estudo ter envolvido apenas pessoas com formas genéticas de Alzheimer que levam ao desenvolvimento precoce, os pesquisadores acreditam que os resultados podem ajudar na prevenção e tratamento de todas as formas da doença. Ambas as formas, precoce e tardia, apresentam acúmulo de beta-amiloide no cérebro anos antes do surgimento dos sintomas.
“Se os estudos de prevenção do Alzheimer tardio mostrarem resultados semelhantes aos do DIAN-TU, poderemos ter métodos de prevenção disponíveis para a população em geral,” conclui Bateman. “Estou otimista, pois isso pode ser a primeira evidência clínica do que pode ser a prevenção para pessoas em risco de Alzheimer.”
Enquanto o gantenerumab não é mais desenvolvido, outros medicamentos anti-amiloide continuam sendo avaliados. “Esses resultados iniciais empolgantes mostram claramente o potencial de reduzir o beta-amiloide para prevenir a doença de Alzheimer,” comentou a responsável científica da Associação Alzheimer.
A Knight Family DIAN-TU está testando o remternetug, feito pela Eli Lilly, no Trial de Prevenção Primária. Este estudo envolve membros de famílias com mutações de Alzheimer, mas com participantes muito mais jovens, a partir dos 18 anos, para entender se é possível interromper as mudanças moleculares antes que a doença se manifeste.
O estudo DIAN-TU-001 recebeu financiamento de várias organizações, incluindo o NIH e a Associação Alzheimer. A continuidade dessa pesquisa é vista como essencial para descobrir novas terapias que ajudem no combate ao Alzheimer e outras doenças relacionadas à demência.
